基于海岸帶分形、高效混合、精準控制脂質體制備的壁式微混合器

脂質體作為多種治療劑的載體，在癌癥治療及多模態成像等領域展現出潛在優勢，但其傳統制備存在穩定性差、靶向性不足、制備工藝復雜且重復性差等問題。為突破這些限制，微流體技術已發展成為一種高效且成本效益高的脂質體合成新途徑。微混合器作為微流控芯片的重要組成部分，在生物工程、醫學檢測和化學反應等領域廣泛應用，如聚合酶鏈式反應（PCR）、疾病診斷、核酸測序、藥物輸送和細胞分離等。與宏觀反應系統相比，微混合器具有快速分析、極低試劑消耗量、可控液體流動、高響應靈敏度等優點。在微混合器中需混合多種流體，其性能優劣直接影響系統工作效率和結果準確性，因此提高微混合器的混合效率成為當前研究熱點之一。

針對以上問題，魯東大學陳雪葉教授團隊合作開發了一種基于海岸帶分形的壁式微混合器，實現了精準控制脂質體的制備。該研究以微通道側壁的擋板結構（PWFB）作為混合單元，并采用交錯的雙側壁交叉排列（SWF）布局，極大地提升了混合效率。研究通過數值模擬和實驗驗證了其高效混合性能，并應用于脂質體的制備中，為微流控技術在生物醫學領域的應用提供了新的思路和方法。

相關成果以“A novel micromixer based on coastal fractal for manufacturing controllable size liposome"為題發表在學術期刊《PHYSICS OF FLUIDS》上，魯東大學機械工程系碩士研究生陳鑫坤為本文的第一作者，陳雪葉教授為通訊作者。

通過模擬海岸線的分形結構并將其應用于微混合器設計中，實現了微混合器三維模型的構建（圖1）。

研究團隊通過對微混合器模型進行了嚴格的網格獨立性測試，以確保模擬結果的準確性和可靠性。團隊通過劃分五種不同的網格數，在微通道出口處設置一條三維橫截面線，研究不同網格數下橫截面線的速度變化，進行了多次測試和比較。此外，團隊還研究了不同網格尺寸對混合指數的影響，并將該研究模型的數值結果與引用的其他研究人員的最相似模型進行了比較。通過多方面的驗證方法和數據對比分析，保證了研究結果和結論的科學性和可信度，為進一步研究和應用提供了可靠的基礎（圖2）。

數值模擬部分主要研究和分析了不同結構參數下PWFB微混合器的混合效率，通過單目標優化的方法優化PWFB結構來增加樣品流體的接觸面積和接觸時間。通過比較PWFB的不同高度、不同數目、不同布置方式和相鄰兩個分形擋板間不同距離的混合效率結果。確定了數目為6、高度為280μm、間距為87.5μm、交錯式SWF布局的PWFB是最佳的微混合器（圖3）。

為了進一步研究影響PWFB微混合器混合性能的可能因素，團隊對引起微混合器快速混合的因素進行了更深入的研究。確定了PWFB結構對增強分子擴散和混沌對流具有重要作用，顯著提高了微混合器的混合性能。通過PWFB微混合器的模擬濃度分布和八個代表性截面，研究了在低Re和高Re時，PWFB微混合器中不同位置的有效混合性能。從沿微通道方向的濃度曲線分布可以看出，PWFB引起的偏轉現象對促進混合效率的提高具有重要意義（圖4）。

在實驗階段，通過結合3D打印技術的復雜結構成型能力與模塑法高精度成型的特點，進行PWFB微混合器的制備。團隊采用摩方精密nanoArch®P150（精度：25μm）3D打印設備，實現了微通道結構模具的高精度打印，并結合翻模技術制備了PWFB的表面微通道結構（圖5）。

為驗證PWFB微混合器的混合性能，團隊選取藍色染料和黃色染料作為工作流體開展性能驗證實驗，以便實現可視化混合效果。觀察隨著雷諾數的變化，混合指數在實驗中的趨勢和數值模擬所預測的結果一致。

在脂質體制備的應用實驗中，該研究團隊以脂質溶液和緩沖溶液作為工作流體，實現了微流控空白脂質體（MF-BL）的尺寸可控生產。根據動態光散射(DLS)表征顯示，MF-BL具有單峰小尺寸分布，六組FRR為10的獨立實驗重復性良好，獲得了粒徑為 165.12 ± 11.6 nm、多分散性指數（PDI）為0.35±的MF-BL。研究結果充分證明了該制備方法的穩定性和可靠性（圖6）。

圖6. (a)當入口通道的流速為14.76µL/min（Re=1）時，在微通道中混合單元位置的模擬和實驗結果的比較。(b)不同Re下的數值模擬和實驗結果比較。(c)不同Re下PWFB混合器與簡單T形微混合器及Lv等人提出的混合器的混合性能比較。(d)FRR為10的6個批次中脂質體的均徑。（e）FRR為10的脂質體尺寸分布（f）FRR為10的6個批次中脂質體的PDI。

總結：

本研究創新性地提出了一種基于海岸分形的壁式微混合器，該混合器展現出極為優異的混合性能。通過數值模擬與實驗研究，確定了其最佳結構配置，并成功應用于脂質體的制備。這一成果為微流控技術在脂質體制備以及其他生物醫學領域的應用，提供了至關重要的參考和依據。未來，研究團隊將持續致力于進一步拓展微混合器在納米醫學載體等領域的應用，有望為相關領域的發展帶來全新的突破。